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发现细胞如何感知氧气供应

时间:2019-10-08 08:20 来源:Www.taofangla.cn 作者:淘房啦

    新华社斯德哥尔摩10月7日电 瑞典卡罗琳医学院7日宣布,将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家威廉·凯林、格雷格·塞门扎以及英国科学家彼得·拉特克利夫,以表彰他们在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面所作出的贡献。

    评奖委员会说,动物需要氧气才能将食物转化成有用的能量,人们了解氧气的基础性重要作用已有数个世纪,但细胞如何适应氧气水平变化长期不为人知。今年的三名获奖科学家发现了“细胞如何感知和适应不断变化的氧气供应”,并确认了“能够调节基因活性以适应不同氧气水平的分子机制”。他们开创性的研究成果“揭示了生命中一个最基本的适应性过程的机制”,为我们理解氧气水平如何影响细胞新陈代谢和生理功能奠定了基础。

    评奖委员会强调,今年的获奖成果为人类开发出“有望对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的新策略铺平了道路”。

    委员会秘书托马斯·佩尔曼在当天举行的新闻发布会上表示,他已经与三名获奖科学家取得了电话联系,三人均表示“很高兴能够分享”今年的诺贝尔生理学或医学奖。

    凯林1957年出生在美国,现就职于美国哈佛大学医学院和霍华德·休斯医学研究所。拉特克利夫1954年在英国出生,现就职于英国牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所。塞门扎1956年出生于美国,现就职于美国约翰斯·霍普金斯大学。

    三名科学家将分享900万瑞典克朗(约合91万美元)奖金。

    揭开人体适应氧气浓度变化的秘密

    为治疗癌症新方法奠定基础

    氧气对于地球上的人类及绝大多数动物的生存都至关重要,如果氧气缺乏,人可能会缺氧而死。人和动物的细胞是如何感知并适应氧气变化的?威廉·凯林、格雷格·塞门扎和彼得·拉特克利夫揭示了这一重要生物适应过程的分子机制。

    低氧环境调控基因活性HIF因子是关键

    在供氧不足的情况下,细胞怎样调节自身来应对氧气环境的变化?

    人体内负责传送氧气的是红细胞。科学家们发现,如果氧气缺乏,机体就会生成更多的红细胞来保障氧气供应,在这一过程中起关键作用的是促红细胞生成素EPO(erythropoietin)。当氧气缺乏时,肾脏就会分泌EPO,来刺激骨髓生成新的更多的红细胞。

    但人体内的EPO生成的机制是怎样的呢?拉特克利夫和塞门扎的研究发现,缺氧诱导因子HIF(Hypoxia-inducible factors)是低氧环境下调控基因活性的关键因子。

    中山大学中山医学院教授李博介绍,当人体内的氧气浓度较低时,HIF就会发挥调控作用,诱导激活附近“沉睡”的特定基因,例如EPO基因及血管内皮生长因子(VEGF),让它们开始活跃地表达,从而促进红细胞及血管的生成,应对人体缺氧的变化。

    两个教授的研究团队都发现,HIF不仅仅能刺激EPO的分泌,而且几乎在所有组织中都存在,能结合并激活涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因。后续的研究也发现,一旦HIF序列出现突变,生物体就无法适应低氧环境。

    HIF具体又是如何进行调控的?李博介绍,研究发现,HIF在细胞内编码了一种叫做HIF-1的蛋白质,而这种蛋白由HIF-1α与HIF-1β蛋白亚基组合而成。在缺氧的环境下,HIF-1蛋白能够稳定表达并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因,从而发挥缺氧环境下的调控作用。

    HIF-1蛋白在富氧环境为何会被降解

    在缺氧环境下,细胞内HIF-1α的含量升高,并开始激活某些特定基因,应对身体缺氧。同时,拉特克利夫教授和塞门扎教授观察到,在富氧环境中,HIF-1α蛋白的数量又会急剧下降,这是为何?

    威廉·凯林在研究一种因为VHL基因突变而引发的疾病,叫做VHL综合征(VHL disease)。VHL基因可以编码产生能预防癌症的蛋白质,而VHL综合征患者因为VHL基因的突变,罹患一系列癌症的风险大大增加。

    研究发现,VHL基因也参与了人体缺氧反应的调控。在典型的由于VHL突变引发的肿瘤里,会异常地高水平表达HIF蛋白,肿瘤内经常会有异常形成的新生血管。如果将VHL基因重新引入这些癌细胞后,HIF蛋白的表达就可以恢复正常水平。

    李博介绍,研究发现,VHL会与一些特殊的蛋白结合,其中包括泛素连接酶,它就像是人体内的“垃圾分类员”,会给细胞内的各种蛋白分类,并标记出需要被降解的蛋白。同时,VHL也会与HIF-1α蛋白直接结合。在富氧环境下,泛素连接酶就将HIF-1α分类为“不可回收垃圾”,将其送往蛋白酶体中降解。

    进一步的研究发现,HIF-1α被打上“需降解”标签的这一反应需要氧原子的参与,因此HIF-1α不会在缺氧环境下被降解,而是在富氧环境中被降解。

    对肿瘤等疾病治疗带来重要影响

    为何细胞对氧气的感知机制能获得诺贝尔生理学或医学奖?诺贝尔官网表示,三位获奖科学家开创性的发现,揭示了生命中最重要的适应过程之一的机制,“为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础,也为治疗贫血、癌症和许多其他疾病的新方法奠定了基础”。

    “今年获奖的三个科学家都是在细胞的缺氧反应相关领域作出了非常杰出和原创的贡献。”美国杜克大学癌症生物学博士、知名科普作家李治中说。

    “缺氧的情况下,如果没有这个反应,细胞就有可能会死亡或停止生长。”他介绍,这一机制对生物学产生了非常基础的影响,揭示了生物体是如何响应外界环境变化的。

    此外,这一机制与人们生活的方方面面也息息相关。例如在胚胎发育过程中,或发生高原反应的时候,或身体在进行锻炼的时候,如果没有这些反应的参与,人体就可能出现问题。

    在疾病的研究方面,这一机制对肿瘤、中风、心血管疾病的治疗都有非常重要的影响。例如,如果能通过调控HIF通路,促进红细胞的生成,就有望治疗贫血;肿瘤的生成离不开新生血管,如果能降解HIF或缺氧反应相关蛋白,就有望对抗恶性肿瘤。目前,已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

    南方日报记者 李秀婷

    策划:张志超


文章来源于:http://www.taofangla.cn/xinwen/guonei/100Q1Y262019/118926.html
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